2022年美網女雙首輪比賽，再次組隊的威廉姆斯姐妹以6-7(5)、4-6不敵捷克組合赫拉德茨卡/諾斯科娃，遺憾止步首輪。至此，大小威姐妹倆的最后一場女雙比賽以失利結束。

本場比賽被安排在阿瑟·阿什球場進行，首盤比賽雙方爭奪激烈，直到搶七才分出勝負，威式姐妹以小分5-7交出首盤。第二盤比賽，大小威組合狀態下滑明顯一度以1-4落后，不過兩人隨后連追3局與對方戰成4-4，但關鍵時刻，赫拉德茨卡/諾斯科娃又連贏2局，最終以6-4拿下第二盤，從而結束了整場比賽的較量。

本場比賽失利后，大小威姐妹的女雙生涯正式落幕。作為女子網壇歷史上最為傳奇的雙打組合，從90年代起她們在三個十年都有大滿貫雙打冠軍獎杯入賬，累計拿下14座大滿貫頭銜。其中包括4次澳網(2001, 2003, 2009, 2010)、2次法網(1999,2010)、6次溫網(2000, 2002, 2008, 2009, 2012, 2016)和2次美網(1999,2009)。值得一提的是，姐妹倆在大滿貫女雙賽場的決賽勝率高達百分之百。

此外，姐妹倆還合作在悉尼、北京、倫敦三屆奧運會上摘得金牌。

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